胚胎干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，具有無(wú)限自我更新和分化為幾乎所有其他體細(xì)胞的強(qiáng)大潛能，被廣泛認(rèn)為是未來(lái)再生醫(yī)學(xué)的重要支撐之一?？茖W(xué)界通過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞具有代表著不同發(fā)育時(shí)期的多種狀態(tài)，包括原始態(tài)，形成態(tài)和激發(fā)態(tài)等，其中原始態(tài)干細(xì)胞和著床前早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)更接近，具有更高的發(fā)育潛力。這些處于不同狀態(tài)的干細(xì)胞為研究不同物種中細(xì)胞命運(yùn)決定和早期胚胎發(fā)育提供了重要的體外模型。經(jīng)過(guò)多年的研究，小鼠胚胎干細(xì)胞原始態(tài)多能性的調(diào)控機(jī)制已經(jīng)相對(duì)比較清楚，然而維持人源胚胎干細(xì)胞原始態(tài)的分子機(jī)制仍不清楚。
最近，Science China Life Sciences發(fā)表了北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽(yáng)明教授團(tuán)隊(duì)題為“KLF17 promotes human naive pluripotency through repressing MAPK3 and ZIC2”的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)近期鑒定的KLF轉(zhuǎn)錄因子家族成員KLF17對(duì)于維持人源胚胎干細(xì)胞的原始態(tài)非常重要。KLF17在人類(lèi)原始態(tài)胚胎干細(xì)胞中特異性高表達(dá)，通過(guò)RNA干擾以及CRISPR激活和抑制等多種手段發(fā)現(xiàn)，抑制KLF17的表達(dá)破壞人類(lèi)原始態(tài)多能性的維持，而增強(qiáng)人類(lèi)始發(fā)態(tài)胚胎干細(xì)胞中KLF17的表達(dá)能促進(jìn)其向原始態(tài)轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步基于RNA-Seq和ChIP等分析以及CRISPR激活和抑制實(shí)驗(yàn)，鑒定了KLF17的直接靶分子，揭示了KLF17促進(jìn)原始態(tài)多能性的機(jī)制是通過(guò)抑制信號(hào)通路蛋白MAPK3和另一轉(zhuǎn)錄因子ZIC2。有意思的是，雖然小鼠和人來(lái)源的KLF17都具有促進(jìn)不同種屬胚胎干細(xì)胞原始態(tài)多能性的保守功能，但小鼠原始態(tài)胚胎干細(xì)胞中并不表達(dá)KLF17，并且前人的研究也發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎干細(xì)胞中敲除KLF17的表達(dá)并不影響其原始態(tài)多能性的維持，提示原始態(tài)多能性的調(diào)控具有種屬特異性。最后，該研究還發(fā)現(xiàn)KLF17對(duì)于小鼠早期的胚胎發(fā)育是必需的，在受精卵中注射KLF17的小干擾RNA顯著抑制了胚胎發(fā)育至囊胚期的比例。這些發(fā)現(xiàn)揭示了KLF17在人源胚胎干細(xì)胞原始態(tài)多能性調(diào)控中的種屬特異性的功能，并加深了對(duì)人胚胎干細(xì)胞原始態(tài)多能性分子調(diào)控機(jī)制的理解。
KLF17 促進(jìn)人源胚胎干細(xì)胞的原始態(tài)多能性
KLF17 在人類(lèi)而非小鼠原始態(tài)胚胎干細(xì)胞中高表達(dá)。小鼠或人類(lèi) KLF17 的過(guò)表達(dá)均可以促進(jìn)這兩個(gè)種屬的原始態(tài)多能性。然而，KLF17僅是維持人類(lèi)胚胎干細(xì)胞原始態(tài)多能性所必需的。機(jī)制上，KLF17 直接抑制原始態(tài)多能性的負(fù)調(diào)節(jié)因子MAPK3 和 ZIC2 的表達(dá)。
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