本文作者：解析投資創(chuàng)始人劉巖松
大家好，我是解析投資的創(chuàng)始人劉巖松。
上一期，我們已經(jīng)了解了生物制藥行業(yè)的過去：《生物制藥行業(yè)的前世今生》，這一期，我們聚焦現(xiàn)在，來(lái)談?wù)勆镏扑幍漠a(chǎn)業(yè)鏈以及目前重點(diǎn)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。
生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈
生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈的上游主要由原材料、耗材、制藥設(shè)備和生物技術(shù)構(gòu)成。
原材料主要以天然的生物材料為主，來(lái)源包括微生物、人體、動(dòng)物、植物、海洋生物等。
通常，制藥企業(yè)取得這些原材料之后需要通過制藥設(shè)備進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增，再分離提純得到生物制品。
在這個(gè)過程中，需要用的耗材和制藥設(shè)備包括生物反應(yīng)器、細(xì)胞培養(yǎng)基、滅菌設(shè)備、冷凍機(jī)、科研試劑、過濾膜等等。
例如高技術(shù)壁壘的重組蛋白試劑有兩大用途：科研端和工業(yè)端，分別應(yīng)用在科研院所、制藥企業(yè)等場(chǎng)景。國(guó)產(chǎn)廠商在這一領(lǐng)域的起步較晚，包括義翹神州、百普賽斯等企業(yè)，產(chǎn)品主要用于科研端。
產(chǎn)業(yè)鏈中游是生物制藥的研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)。生物制品種類繁多，具體包含哪些重點(diǎn)產(chǎn)品，這是本期內(nèi)容的重點(diǎn)，下面我再一一細(xì)說(shuō)。
產(chǎn)業(yè)鏈下游主要是銷售終端，主要有三大銷售渠道：①等級(jí)醫(yī)院（對(duì)應(yīng)二級(jí)及以上醫(yī)院）；②零售藥店；③基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)（社區(qū)服務(wù)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，對(duì)應(yīng)一級(jí)醫(yī)院）。
其中，等級(jí)醫(yī)院端是我國(guó)藥品銷售第一大渠道，占比超過六成；零售藥店端在處方外流和疫情影響的雙重驅(qū)動(dòng)下，2021年銷售占比繼續(xù)提升到了26%。
生物醫(yī)藥行業(yè)的重點(diǎn)產(chǎn)品
常見的生物制藥主要包括五大類：血液制品、重組蛋白、疫苗、單克隆抗體、細(xì)胞治療產(chǎn)品。
1、血液制品：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子
血液制品，是以健康人血液為原料，通過生物學(xué)工藝和分離純化技術(shù)制備的各種人血漿蛋白制品。
人源血漿中含有45%的血細(xì)胞和55%的血漿。其中，55%的血漿中有4%的血蛋白。血液制品就是從血蛋白分離而來(lái)的，如下圖。
目前，商業(yè)化生產(chǎn)銷售的血液制品主要有三大類：白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子。
人血白蛋白主要用于治療創(chuàng)傷性出血性休克、各種疾病引起的低蛋白血癥等。
人血球蛋白主要用于免疫球蛋白缺乏癥、自身免疫性疾病及各類感染性疾病的預(yù)防和治療。
凝血因子主要用于治療各種凝血障礙類疾病及外科手術(shù)止血。
我國(guó)血液制品銷售以白蛋白占主，年批簽發(fā)量超過6000萬(wàn)瓶（10g/瓶），銷售額占比近60%，是目前驅(qū)動(dòng)血制品行業(yè)成長(zhǎng)的主力。其次是免疫球蛋白（靜丙），年批簽發(fā)量超1300萬(wàn)瓶（2.5g/瓶），銷售額占比超20%。
而海外市場(chǎng)血液制品消費(fèi)結(jié)構(gòu)有所不同，免疫球蛋白（靜丙）占比41%、凝血因子占比18%、白蛋白僅占15%。
2、重組蛋白：多肽類激素、細(xì)胞因子、造血因子、重組酶
重組蛋白，是通過基因重組技術(shù)，利用蛋白表達(dá)系統(tǒng)獲得具有一定功能和活性的蛋白質(zhì)。
重組蛋白藥物可以彌補(bǔ)機(jī)體內(nèi)相應(yīng)功能蛋白的缺失，具有特異性強(qiáng)、毒性低、副作用小、生物功能明確等優(yōu)點(diǎn)。
目前，常見的重組蛋白藥物主要包含多肽類激素、細(xì)胞因子、造血因子、重組酶等，可用于多種疾病的治療。
我們可以重點(diǎn)了解一下多肽類激素中的胰島素和生長(zhǎng)激素。
（1）胰島素：以三代胰島素為主
胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，主要用來(lái)治療糖尿病。
胰島素分為三代：一代胰島素是動(dòng)物胰島素，主要來(lái)源是豬和牛的胰腺；二代胰島素是人胰島素，通過基因工程方法重組得到；三代胰島素是由基因工程合成的胰島素類似物。
目前，三代胰島素是市場(chǎng)主流產(chǎn)品，安全性和有效性更高。
（2）生長(zhǎng)激素
人生長(zhǎng)激素是由人腦垂體前葉分泌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)激素，對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育有重要的調(diào)節(jié)作用。
重組生長(zhǎng)激素通過基因重組大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)生產(chǎn)，主要用于治療內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏引起的兒童生長(zhǎng)緩慢。
目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要重組生長(zhǎng)激素產(chǎn)品包括短效生長(zhǎng)激素粉針劑、短效生長(zhǎng)激素水針劑和長(zhǎng)效水針生長(zhǎng)激素等。
其中，生長(zhǎng)激素水針劑比粉針劑具備更高的生物活性和更低的免疫原性。而長(zhǎng)效水針生長(zhǎng)激素不但具有水針劑的優(yōu)勢(shì)，還可以大幅降低給藥頻率，顯著提高患兒用藥依從性。
3、疫苗：滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗
疫苗制品是低毒或滅活的病原體制成的生物制品。接種疫苗可以預(yù)防某種傳染病。主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗和亞單位疫苗等。
滅活疫苗又稱死疫苗，這種疫苗的病毒已經(jīng)被殺死，安全性更佳，但產(chǎn)生的免疫效果不如減毒活疫苗，一般需要多次接種。
減毒活疫苗是篩選毒力高度減弱或基本無(wú)毒的活病原微生物制成的，免疫效果更好，但安全性不如滅活疫苗。
亞單位疫苗，也叫組分疫苗，是提取細(xì)菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗。
按用途分類，目前市場(chǎng)上的疫苗包括：乙肝疫苗、Hib疫苗、狂犬病疫苗、肺炎疫苗、HPV疫苗、流感疫苗、輪狀疫苗、新冠疫苗等。
平常我們經(jīng)常會(huì)聽到單價(jià)疫苗、多聯(lián)多價(jià)疫苗的說(shuō)法，這里簡(jiǎn)單科普一下。
單價(jià)疫苗是針對(duì)一個(gè)血清型的疫苗。
多價(jià)疫苗是針對(duì)同一細(xì)菌中多個(gè)血清型的疫苗，可以預(yù)防同一種細(xì)菌的多個(gè)致病性血清型?！皟r(jià)”越高，涵蓋的血清種類就越多。
例如，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的人乳頭瘤病毒HPV有200多個(gè)型別，其中能引發(fā)宮頸癌的HPV病毒有14種。四價(jià)HPV疫苗可以預(yù)防2個(gè)“高危型HPV”、2個(gè)“低危型HPV”；九價(jià)HPV疫苗可以預(yù)防7個(gè)“高危型HPV”、2個(gè)“低危型HPV”。
多聯(lián)疫苗是利用不同細(xì)菌聯(lián)合制成的疫苗，一次接種可以預(yù)防多種疾病。例如，百白破五聯(lián)疫苗是5種疫苗的聯(lián)合，可以預(yù)防百日咳、破傷風(fēng)、白喉、脊髓灰質(zhì)炎、流感嗜血桿菌。
2020年，全球銷售額前十的疫苗品種銷售額合計(jì)達(dá)218億美元，占全球疫苗銷售額的一半以上。
其中，有七種為多聯(lián)多價(jià)疫苗。銷售額前三的疫苗分別是輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗銷售額58億美元、默沙東的HPV疫苗39億美元、賽諾菲的四價(jià)流感疫苗29億美元。
4、單克隆抗體：以五大熱門靶點(diǎn)為主
我們?nèi)梭w有自己的免疫系統(tǒng)，免疫器官中會(huì)發(fā)育和產(chǎn)生免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞會(huì)合成分泌免疫分子。其中，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)最重要的兩種免疫細(xì)胞。
當(dāng)細(xì)菌、病毒入侵人體時(shí)，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就會(huì)被激活，針對(duì)病原體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞傳遞抗原信息。這時(shí)B細(xì)胞會(huì)分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體與抗原結(jié)合，阻止病原體進(jìn)一步危害正常細(xì)胞。
而T細(xì)胞可以識(shí)別、消滅被病原體感染的細(xì)胞或者突變的細(xì)胞。
單克隆抗體就是由B細(xì)胞產(chǎn)生的。
由于B細(xì)胞是一大類細(xì)胞，不同的細(xì)胞之間有差異，當(dāng)它們識(shí)別到不同的抗原時(shí)就會(huì)產(chǎn)生不同的抗體。不過，單一B細(xì)胞一生中只能編碼一種抗體。
這種克隆單一的特異性使得單克隆抗體可以針對(duì)特定的單一抗原表位，直接與靶點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮保護(hù)作用，不會(huì)錯(cuò)誤識(shí)別而攻擊正常細(xì)胞。所以單抗也被譽(yù)為“消滅腫瘤的精確導(dǎo)彈”。
最初，由于正常的漿細(xì)胞無(wú)法培養(yǎng)，所以單抗的大規(guī)模生產(chǎn)是一個(gè)難題。后來(lái)，隨著雜交瘤技術(shù)的出現(xiàn)，人們可以將分泌單一抗體的漿細(xì)胞和具有無(wú)限繁殖能力的骨髓瘤細(xì)胞融合成雜交瘤細(xì)胞，從而生產(chǎn)大量針對(duì)某一特定疾病的抗體。
單抗藥物不僅有特異性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，而且靈敏度很高，用藥量少，同時(shí)跟體內(nèi)的蛋白質(zhì)是一樣的代謝方式，副作用也小。
現(xiàn)在單抗藥物主要應(yīng)用在腫瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥、病毒感染等領(lǐng)域。
目前，在已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗體藥物中僅有27個(gè)靶點(diǎn)，其中5大熱門靶點(diǎn)合計(jì)占據(jù)了72%的市場(chǎng)份額。
下面分別來(lái)看看這5個(gè)熱門靶點(diǎn)：
（1）TNF-α
TNF-α是腫瘤壞死因子-α，主要功能是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，可以引起細(xì)胞凋亡、炎癥，從而抑制腫瘤發(fā)生和病毒復(fù)制。
TNF-α水平升高與腫瘤、糖尿病，尤其是自身免疫性疾病有關(guān)，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩病等。
所以，TNF-α抑制劑可以阻止TNF-α與受體結(jié)合，抑制TNF的生物活性，同時(shí)還會(huì)直接靶向殺傷大量分泌TNF-α的細(xì)胞，從源頭上阻斷因TNF-α過量引起的自身免疫攻擊。
目前，TNF-α抑制劑是三大自身免疫疾病的首選治療藥物，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎。
（2）VEGF/VEGFR
VEGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，是細(xì)胞內(nèi)刺激血管生成的信號(hào)蛋白。VEGF與細(xì)胞膜表面的受體VEGFR結(jié)合后，通過一系列信號(hào)通路傳導(dǎo)最終誘導(dǎo)血管生產(chǎn)。
在健康人群中，VEGF可以促進(jìn)胚胎發(fā)育、骨骼生長(zhǎng)及生殖功能中的血管生成，也可以促進(jìn)傷口愈合。
不過，VEGF在腫瘤血管生成中也很關(guān)鍵，因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)也需要血管提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，所以VEGF/VEGFR成為了抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。
VEGF/VEGFR靶點(diǎn)抗體通過特異性結(jié)合VEGF/VEGFR，抑制信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而抑制血管生成。這樣，腫瘤得不到充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移就會(huì)受到抑制。
（3）HER2
HER2作為致癌基因，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多種癌細(xì)胞中都有過表達(dá)。
HER2基因錯(cuò)誤，會(huì)使癌細(xì)胞不斷接收生長(zhǎng)信號(hào)，大量增殖，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力。例如，有20%的乳腺癌為HER2陽(yáng)性乳腺癌。
在靶向藥物出現(xiàn)之前，HER2陽(yáng)性乳腺癌主要通過化療治療，但是這種治療方式容易產(chǎn)生耐藥性，而且副作用太強(qiáng)，不僅會(huì)殺死癌細(xì)胞，也會(huì)殺死健康細(xì)胞。 而HER2靶向藥物可以直接堵住HER2的信號(hào)通道，阻礙生長(zhǎng)信號(hào)傳遞，從而抑制病情。
（4）CD20
CD20，是在B細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白質(zhì)。
在人體B細(xì)胞的發(fā)育分化周期中，從前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞，CD20的抗原表面豐富度逐漸增長(zhǎng)。而在最后階段B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞后，CD20不表達(dá)。
除了在正常B細(xì)胞表達(dá)外，CD20還在B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、B細(xì)胞慢性白血病、黑色素瘤腫瘤干細(xì)胞中均有表達(dá)，所以可以作為一個(gè)很好的B細(xì)胞疾病相關(guān)的靶點(diǎn)。
白血病和非霍奇金淋巴瘤是臨床常見的血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，85%為B細(xì)胞來(lái)源，因?yàn)楦着c抗體接觸，所以用抗體藥物療效較好。
（5）PD-1/PD-L1
當(dāng)外來(lái)病原體入侵人體時(shí)，人體免疫細(xì)胞T細(xì)胞就會(huì)被激活，主動(dòng)識(shí)別和消滅異常的細(xì)胞。
在T細(xì)胞的表面有不同的受體，在接受外界刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)：一類是激活T細(xì)胞行使“殺手”職能的興奮性受體；一類是抑制T細(xì)胞活性的抑制性受體。PD-1就是T細(xì)胞表面的抑制性受體。
這種“剎車”機(jī)制本身是為了避免T細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞的。不過腫瘤細(xì)胞能表達(dá)PD-L1，在與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的激活，逃脫人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷。
于是，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的PD-1/PD-L1抑制劑就被應(yīng)用到腫瘤免疫治療中，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞的免疫殺傷功能。
6、細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞治療
細(xì)胞治療，也叫細(xì)胞移植治療，就是將正?；蚋脑爝^的人體細(xì)胞輸入到患者體內(nèi)，使新輸入的細(xì)胞替代原有受損細(xì)胞或者發(fā)揮更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療效果。
細(xì)胞療法主要有干細(xì)胞療法和免疫細(xì)胞療法。
目前，免疫細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。其中，最具有代表性的就是CAR-T細(xì)胞治療。
CAR-T細(xì)胞治療，主要是對(duì)腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞，這些CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞有極大的特異殺傷力，改造后的CAR-T細(xì)胞經(jīng)過體外擴(kuò)增培養(yǎng)后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)攻擊癌細(xì)胞，達(dá)到治療疾病的目標(biāo)。
從治療領(lǐng)域來(lái)看，CAR-T細(xì)胞治療面向腫瘤領(lǐng)域占比超40%，罕見病領(lǐng)域占比近30%，血液疾病領(lǐng)域占比27%。
關(guān)于生物醫(yī)藥的一系列重點(diǎn)產(chǎn)品就盤點(diǎn)到這里，下一期，我們?cè)賮?lái)看看這些重點(diǎn)產(chǎn)品領(lǐng)域分別都有哪些主要競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)。
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